ALPHA-2 ADRENOMIMETICS
Ja anestesia
Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Uudet lääkkeet anestesiassa Vol. 33
N. 1, 1995, s. 81-103
Klonidiini, 2 adrenoretseptorin agonisti (A2AP), otettiin kliiniseen käytäntöön verenpainelääkkeenä yli 25 vuotta sitten. Sen lisäksi, että klonidiinia käytetään antihypertensiivisenä lääkkeenä, sitä on käytetty monissa olosuhteissa psykiatrisista häiriöistä aina kasvun hidastumisen alaisten lasten hoitoon. Eläinlääketieteessä useiden vuosien ajan sitä on käytetty anestesia-aineena. Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat johtaneet anestesiologien huomion kiinnittämiseen viime vuosina keskittymään tämän luokan huumeiden käyttöön anestesian lääkkeinä. Viimeisin suuntaus on superselektiivisten lääkkeiden, kuten deksometrimediinin, kehittäminen ja käyttö.
Adrenoreceptorien luokittelu.
Alquistilla on eriytetyt adrenoretseptorit alfa- ja beeta-alaluokille, ja tämä luokitus perustuu synteettisten ja luonnonkateoliamiinien modernien valmisteiden toimintamekanismin ja tehon mukaiseen jakautumiseen. Katekoliamiinien vaikutuksen vaikutus beeta-adrenoreceptoreihin antoi meille mahdollisuuden erottaa kaksi beta-1 ja beeta2-adrenoreceptorien alaluokkaa. Alfa-adrenoretseptoreiden osalta seuraava vaihe oli määritellä ne adrenoretseptoreina, jotka säätelevät neurotransmitterien vapautumista. Näiden fysiologisten tutkimusten tuloksena havaittiin, että alfa-2-arenoretseptorit sijaitsevat presynapssissa ja alfa 1: ssä postsynapssissa. Tämä kaunis anatominen luokittelu oli kuitenkin hyödytön, koska havaittiin sellaisia alfa-2-adrenoreceptoreita, jotka sijaitsevat postynaptisesti tai jopa synapsin ulkopuolella, ja siksi on melko vaikea kutsua heitä neurotransmitterin vapautumisen säätäjiksi. Alfa-adrenoreceptorien selektiivisten antagonistien synteesi on johtanut siihen, että alfa-adrenoretseptorit luokitellaan nyt kahteen alaryhmään farmakologisen periaatteen mukaisesti. Alfa-1: n ja alfa-2-adrenoreceptorien moderni farmakologinen luokitus perustuu reaktioon, joka tapahtuu vasteena alfa-1: n selektiivisille agonisteille, tämä on pratsosiini, ja alfa-2: lle se on yohimbiini.
Luokittelu alfa-2-adrenergiset reseptorit
Näiden reseptorien kaksi erillistä nimikkeistöä, joista toinen perustuu farmakologisiin ominaisuuksiin (alfa 2 A, B tai C) ja toinen molekyylipainon arvoon, ja näiden kahden nimikkeistön kehitys antoi lopullisen tuloksen alfa 2 -adrenoreptorit jakautuvat kolmeen alaryhmään. Molekyyligeneettisen luokituksen mukaan, joka perustuu reseptorin proteiinisynteesistä vastaavan geenin lokalisoimiseen kromosomissa, erotetaan seuraavat alaryhmät: alfa-2 C2 toisessa kromosomissa, alfa-2 C4 neljännessä ja alfa-2 C10 kymmenes kromosomi. Aivojen eri alueet sekä erilaiset elimet sisältävät yleensä erilaisia reseptorin alatyyppejä, mutta tämä ei ole lainkaan pakollista.
Alfa-2-adrenoretseptorirakenne
Näiden reseptorien rakenne on identtinen muiden neurotransmitterireseptorien kanssa, mukaan lukien muut adrenergiset reseptorit alfa 1 ja beeta, muskariinisen, dopamiinin rakenne. opiaatti-, adenosiini- ja serotoniinireseptorit. Nämä proteiinit koostuvat yhdestä polypeptidiketjusta, joka tunkeutuu solukalvon läpi seitsemän kertaa peräkkäin. Membraaniin liittyvät hydrofobiset reseptoridomeenit ovat hyvin samankaltaisia niiden primäärirakenteessa. Niinpä uskotaan, että hydrofobiset alueet tunnistavat endogeeniset ligandit, kuten adrenaliini ja norepinefriini. Eri adrenoretseptoriproteiineilla on erilainen sytoplasmikohteiden rakenne. Tämä on reseptorireaktion perusta, ja sytosolin koostumus vaikuttaa tähän prosessiin. Tämä näkyy selvästi esimerkissä siitä, miten reseptorit muodostavat "kosketuskohdat" efektorimekanismeilla alkaen guaniinia sitovista proteiineista (G-proteiinit).
G-proteiinit.
Nämä sitoutuvat proteiinit tarjoavat transmembraanisen potentiaalinsiirron efektorimekanismiin, joka voi olla transmembraaninen ionikanava tai sekundaaristen sananvälittäjien solunsisäinen kaskadi. Noin 20 G-proteiinityyppiä on tunnistettu, jotka eroavat aminohappokoostumuksessa yhdessä kolmesta alayksiköstä, nimittäin alfa. Tämä varmistaa reaktion spesifisyyden, joka suoritetaan kunkin tyyppisen adrenoretseptorin kautta. G-proteiineja voidaan myös luokitella niiden herkkyyden mukaan kolera- ja pertussis-toksiineille bakteeritoksiinien suhteen. On olemassa ainakin neljä tyyppiä G-proteiinia, jotka ovat herkkiä pertussis-toksiinille ja jotka sitoutuvat alfa2-adrenoretseptoreihin ja toteuttavat fysiologisen vasteen efektorimekanismien kautta.
Efektorimekanismit.
Kaikki alfa-2-adrenoretseptorit, kun ne aktivoidaan, kykenevät inhiboimaan adenylaattisyklaasia. Tämän seurauksena syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) kerääntyminen vähenee, cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin stimulaatio vähenee, ja lopulta se estää säätävien kohdeproteiinien fosforylaatiota. Monissa tapauksissa cAMP: n kertymisen vähentäminen ei kuitenkaan riitä alfa-2-adrenergisten reaktioiden aikaansaamiseen. Toinen efektorimekanismi on kaliumin pääsy soluun kalsiumaktivoitujen kaliumkanavien kautta. Nämä muutokset solukalvon läpäisevyydessä yksittäisiin ioneihin aiheuttavat membraanin hyperpolarisoitumisen ja voivat tehokkaasti inhiboida neuroneja. Alfa-2-adrenoreceptorien aktivointi estää myös kalsiumin pääsyn soluun jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien kautta hermopäätteissä. Tämä voi selittää alfa-2-adrenoretseptorien inhiboivaa vaikutusta neurotransmitterien solunulkoiseen vapautumiseen.
Alfa-2-adrenomimeetit voidaan jakaa kolmeen pääluokkaan: fenyylietyy- liamiinit (esimerkiksi alfa-metyylradrenaliini), imidatsoliinit (esimerkiksi klonidiini) ja oksaloatsepiinit (esimerkiksi atsepeksoli).
Klonidiini, imidatsoliinijohdannainen, on alfa-2-adrenoretseptorien selektiivinen osittainen agonisti, jonka suhde on noin 200: 1 (alfa-1-alfa-2), ja klonidiini imeytyy nopeasti ja melkein täydellisesti oraalisen antamisen jälkeen, ja sen huippupitoisuus plasmassa on 60-90 minuuttia vastaanoton. Klonidiinia voidaan käyttää myös annostusmuodossa, kuten pitkäaikaisessa muodossa transdermaalisen laastarin muodossa. Tässä tapauksessa terapeuttinen pitoisuus veressä saavutetaan noin kahden päivän kuluttua. Klonidiinin puoliintumisaika on 9 - 12 tuntia, ja noin 50% lääkkeestä metaboloituu maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, kun taas loput erittyvät munuaisten kautta muuttumattomana.
Alfa-metyylidopa metaboloituu alfa-metyylioradrenaliiniksi, joka on täydellinen alfa-2-adrenoretseptorin agonisti ja joka on noin 10 kertaa selektiivisempi alfa-2: lle kuin alfa-1-adrenoreceptoreille. Koska lääkkeen muuntaminen aktiiviseksi aineeksi on välttämätöntä, ja se tapahtuu melko hitaasti (4-6 tuntia) ja se ei ole aina ennustettavissa, lääkkeen ainoa parenteraalinen annostusmuoto on luotu toistaiseksi. Sitä kutsutaan guanabentsiksi ja sen kliiniset vaikutukset ovat lähes identtiset klonidiinin kanssa, mutta lääke on vähemmän aktiivinen kuin klonidiini ja sillä on paljon lyhyempi vaikutusaika, koska lääkkeen puoli-aika on 6 tuntia. Guanfasiinilla on kliinisessä käytännössä käytettävien kaikkien alfa-2-agonistien pisin puoliintumisaika (14-18 tuntia). Kaksi viimeksi mainittua lääkettä ovat peräisin guanidiinista.
Medetomidiini (4- [5] - [1-2,3-dimetyylifenyyli [etyyli] imidatsoli) on uuden sukupolven super-selektiivisten alfa-2-adrenoreceptoriagonistien prototyyppi. Se on noin suuruusluokkaa selektiivisempi kuin klonidiini ja se on tämän luokan reseptorien täydellinen agonisti. Medetomidiinilla on suuri aktiivisuus ja se on aktiivinen hyvin alhaisissa (nanomolaarisissa) pitoisuuksissa. Sitä käytetään laajalti Euroopan eläinlääketieteessä. Koska tiedettiin, että vain tämän rasemaatin D-enantiomeeri on vaikuttava aine, deksmedetomidiini on tuotu kliiniseen käytäntöön. Vaiheen III tutkimukset mahdollistivat tämän lääkkeen käyttöönoton Euroopassa ja Yhdysvalloissa käytettäväksi perioperatiivisessa jaksossa.
Jotkut ligandit, joilla on niiden rakenteessa imidatsolirengas, voivat sitoutua ei-adrenergiseen imidatsoliin edullisin reseptoreina, samoin kuin alfa-2-adrenergisiin reseptoreihin. Alfa-2-adrenergisten reseptoriligandien vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään riippuu siitä, aktivoidaanko imidatsolireseptorit.
Alfa-2-adrenomimeettien kliininen farmakologia
Alfa-2-adrenergisten agonistien farmakologinen vaikutus eri elimiin ja järjestelmiin.
Keskushermosto.
Merkittävimpiä alfa-2-adrenomimetian aiheuttamia toimia keskushermostoon on rauhoittava. Vaikka näiden ominaisuuksien ei ole toivottavaa, kun klonidiinia määrätään potilaille, joilla on valtimohypertensio, se voi olla erittäin tärkeää, kun samaa klonidiinia käytetään esilääkitystä varten. Tämä alfa-2-adrenergisten potentiaalien vaikutus tehostuu merkittävästi annettaessa samanaikaisesti bentsodiatsepiinien kanssa. Äskettäin näiden lääkkeiden sedatiivisen vaikutuksen sijainti keskushermostojärjestelmässä on lokalisoitu. Molekyylitasolla on alfa-2-adrenomimeettien vaikutus postsynaptisiin alfa-2-adrenoreceptoreihin ja G-proteiiniin, joka on herkkä hinkuyskätoksiinille, mikä johtaa adenylaattisyklaasiaktiivisuuden estoon, mikä puolestaan muuttaa ionikanavia muodostavien proteiinien fosforylaatiota.
Toinen erittäin tärkeä alfa-2-adrenomimeettisen vaikutuksen vaikutus on anksiolyyttinen, joka on verrattavissa bentsodiatsepiinijohdannaisiin. Klonidiini voi myös pysäyttää paniikkikohtaukset ihmisillä. Alfa-2-adrenergisten mimeettien suuremmat annokset voivat kuitenkin päinvastoin aiheuttaa anksiogeenistä vaikutusta alfa-1-reseptorien stimuloinnin kautta.
Alfa-2-adrenoreceptorien aktivointi antaa voimakkaan analgeettisen vaikutuksen sekä selkärangan että supraspinalin tasolla. Eläinkokeissa klonidiini tuotti voimakkaamman analgeettisen vaikutuksen kuin morfiini. Lisäksi opiaattien ja alfa-2-adrenergisten mimeettien yhteisen nimittämisen yhteydessä havaitaan niiden analgeettisen aktiivisuuden synergismi. Klonidiinin yhdistelmä lääkkeiden kanssa on edullista, koska riittävän kivunlievityksen saavuttamiseksi tarvitaan pienempi annos kullekin lääkkeelle, mikä puolestaan vähentää sekä sivuvaikutusten taajuutta että vakavuutta. Ossipov et ai. tutkittiin klonidiinin ja opiaattien välistä vuorovaikutusta rotilla. Vuorovaikutuksen tyyppi riippui antoreitistä (systeeminen tai intratekaalinen), annettujen lääkkeiden annossuhteesta ja kivun stimulaation tasosta (selkärangan tai supraspinaalin). Synergismi havaittiin vain, kun lääkkeitä injektoitiin intratekaalisesti ja vain niissä tapauksissa, joissa refleksi sulki selkärangan tasolla (testi hännän murskaamiseksi rotilla).
Eisenach et ai. suoritti kliinisen tutkimuksen sen selvittämiseksi, miten klonidiini ja fentanyyli ovat vuorovaikutuksessa epiduraalisen antamisen kanssa, eli onko niiden vuorovaikutus yhteenlaskettu tai synergia anestesian aikana postoperatiivisessa vaiheessa. Vaikka isobolografinen analyysi osoitti saman summatun vuorovaikutuksen, potilasryhmät olivat liian pieniä todellisen summan synergian paljastamiseksi, jos sellainen todellisuudessa oli läsnä.
Klonidiinin voimakasta kipua lievittävää vaikutusta ei voi keskeyttää naloksonin, opiaattiantagonistin antaminen, joten opiaattien ja klonidiinin antamalla analgeesilla on erilaiset vaikutusmekanismit, mutta näiden lääkkeiden käyttöpaikka on sama ja niillä on sama reseptorimekanismi. Siksi näiden lääkkeiden ristirasitus voi kehittyä. Alfa-2-agonisteja voidaan käyttää tapauksissa, joissa havaitaan opiaattien poistumista.
Äskettäin alfa-2-adrenomimeettejä on käytetty muiden vieroitusoireyhtymien hoitoon, esimerkiksi alkoholin ja bentsodiatsepiinien peruuttamisessa. Ihmisillä deksmedetomidiini voi lievittää iskeemistä kipua sekä säätää iskeemisen kivun affektiivista komponenttia. Kokeessa tämän lääkkeen käyttöönotto 25-50 mg / kg: n annoksena kokeessa ei kuitenkaan vaikuttanut kipua.
Yksi tämän lääkeryhmän erittäin tärkeistä ominaisuuksista on niiden kyky vähentää inhalaatioanesteettien tarvetta. Kaukinen ja Pyykko osoittivat ftorotaanin alveolaarisen minimipitoisuuden 15%: n vähenemisen rotan subakuutissa kokeessa, kun niille annettiin klonidiinia. Bloor ja Flacke totesivat, että klonidiini voi vähentää halotaanin MAC-arvoa yli 50% annetusta annoksesta riippuen. Tämä MAS: n väheneminen on palautuva alfa-2-antagonistien antamisen yhteydessä. Rajoittava tekijä on klonidiinin affiniteetti alfa-1-adrenergisiin reseptoreihin ja niiden aktivoitumiseen. Samanaikaisesti keskushermostoon nähdään funktionaalista antagonismia. Selektiivisemmät alfa-2-adrenomimeetit voivat vähentää MAS-inhalaation anestesia-aineita vielä enemmän. Azepexol vähentää isofluraanin MAS-arvoa koirilla 85%, kun taas deksmetedomiini, joka on kaikkein valikoivin alfa-2-adrenomimeetti, vähentää eläinten fluorotaanin MAS-arvoa yli 95%. Tämä osoittaa, että tämä lääke voi itsessään toimia nukutusaineena. Tässä tapauksessa opiaatti-reseptoreita ei aktivoida. Tämä nukutusaineen tarpeen väheneminen havaitaan myös ihmisillä, eikä se rajoitu inhalaatioanesteetteihin (katso alla).
Alfa-2-adrenomimetit voivat myös vähentää silmänpainetta, joten näitä lääkkeitä voidaan käyttää estämään silmänpaineen nousua laryngoskopian ja intuboinnin aikana. On todettu, että nämä lääkkeet vähentävät silmänsisäistä painetta vähentämällä vesipitoisen huumorin tuotantoa ja helpottamalla silmän vesihöyryn ulosvirtausta. Reseptorimekanismi on kuitenkin edelleen kiistanalainen, koska jotkut tekijät uskovat, että imidatsoli ei ole alfa-2-adrenoretseptorien vastuussa tämän toimenpiteen toteuttamisesta.
Alfa-2-agonistien ja -antagonistien kokeellinen käyttö aivokudoksen suojaamisessa iskemian aikana on johtanut kiistanalaisten tietojen saamiseen.
Hoffman et ai. ilmoitti, että klonidiini ja deksmedetomidiini voivat parantaa tulosta, kun sitä käytetään ei-absoluuttisessa maailmanlaajuisessa aivojen iskemiassa. Viime aikoina deksmedetomidiinin neuroprotektiivinen vaikutus varmistettiin kokeessa kaniinilla, joilla oli polttoväliaiskeemia, vaikka lääkettä annettiin iskemian alkamisen jälkeen. Toisaalta Gustafson et ai. osoitti, että alfa-2-adrenoreceptorien antagonisti, idazoxan, voi toimia myös aivoverenkiertoon vaikuttavana aineena maailmanlaajuisessa iskemiassa. Tämä paradoksi voidaan ratkaista Maiese et ai. Ne osoittivat, että sekä idatsoksaanilla että rilmenidiinillä, alfa-2-adrenoreceptorien agonisteilla ja antagonisteilla on affiniteetti imidatsolireseptoreihin, joiden kautta aivovaikutteinen vaikutus toteutuu. Täten tässä alfa-2-mekanismissa adrenoreceptorit eivät ole mukana. Toimintamekanismista riippumatta uskomme kuitenkin, että se ei liity aivojen aluksiin, vaikka deksmedetomidiini saattaa vähentää aivoverenkierron määrää annoksesta riippuen.
Sydän- ja verisuonijärjestelmä.
Alfa-2-adrenergisten mimeettien vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään voidaan luokitella perifeeriseen ja keskiöön. Alfa-2-agonistit estävät norepinefriinin vapautumista perifeerisistä presynaptisista hermopäätteistä, ja tämä tämän lääkeryhmän ominaisuus antaa bradykardian. Toistaiseksi sydänlihassa ei ole havaittu postynaptisia alfa-2-adrenoreceptoreita, joten on epätodennäköistä, että alfa-2-adrenomimeetit vaikuttavat suoraan sydänlihakseen. Postsynaptiset alfa-2-adrenoretseptorit ovat läsnä sekä valtimo- että laskimokanavissa, joten verisuonten supistuminen on mahdollista.
Kliinisestä näkökulmasta alfa-2-adrenomimeettien vaikutus sepelvaltimon verenkiertoon on tärkein näiden lääkkeiden vaikutuksessa verenkiertoon. Niiden vasokonstriktorivaikutus sepelvaltimoihin voi aiheuttaa iskemian. Kuitenkin mikä tahansa suora vasokonstriktorivaikutus voidaan tasoittaa sympaattisen sävyn vähenemisellä. Lisäksi alfa-2-adrenomimeetit myötävaikuttavat myös rentoutumiskertoimesta peräisin olevan endoteelin (typpioksidin) vapautumiseen sepelvaltimoissa ja lisäävät sepelvaltimon verenkiertoa endogeenisen ja eksogeenisen adenosiinin mekanismin kautta in vivo -mallissa.
Klonidiinin intratekaalinen antaminen johtaa kaksivaiheisen verenpaineen vaikutukseen, ja pieni annos (150 μg) aiheuttaa hypotensiota, kun taas suuri annos (450 μg) aiheuttaa verenpainetauti pääasiassa perifeerisen vasokonstriktion vuoksi. Kohtalainen annos (300 µg) vaikuttaa lievästi verenpaineeseen pääasiassa perifeeristen ja keskivaikutusten tasaantumisen vuoksi.
Klonidiini aiheuttaa verenpaineen ja bradykardian CNS-rakenteiden kautta. Näiden vaikutusten mekanismi voi sisältää sympaattisen sävyn estämisen ja parasympaattisen sävyn vahvistumisen. Tarkka vaikutusmekanismi ei kuitenkaan ole tiedossa. Vaikka tussi solitaruisin ydin (tiedetään, että tämä rakenne kykenee säätelemään parasympaattisen hermoston toimintaa), on erittäin tärkeä klonidiinin vaikutuksen keskeinen kohta. Tunnetaan myös muita ytimiä: locus coeruleus, vagus-hermon takimainen moottoriydin ja nukleus reticularis lateralis, jotka voivat olla mukana myös sellaisten vaikutusten toteuttamisessa, kuten hypotensio ja bradykardia. Bradykardia on erityisen yleinen potilailla, joilla on alun perin alhainen syke, ja kun vekuroniumbromidia käytetään lihasrelaksanttina, koska sillä on atropiinimainen vaikutus.
Viime aikoina Tibricia ja Bousquet et ai. vahvisti, että imidatsolireseptoreilla on tärkeä rooli hypotensiivisen vaikutuksen kehittymisessä, kun käytetään alfa-2-adrenergistä mimeettiä. He ehdottivat myös, että alfa-2-adrenergisten mimeettien hypotensiiviset ja sedatiiviset vaikutukset toteutuvat eri reseptorien kautta.
Alfa-2-adrenergisessa mimeetissä on myös antiarytminen vaikutus. Deksmedetomidiini lievittää adrenaliinin aiheuttamia rytmihäiriöitä fluorotaanianestesian aikana. Sekä keskus-alfa-2-adrenoretseptorit että imidatsolireseptorit ovat mukana lääkkeen antiarytmiseen vaikutukseen. Eläinkokeessa ei havaittu antiarytmistä vaikutusta, mikä mahdollistaa olettamuksen, että tämä vaikutus toteutuu vagus-hermon kautta.
Alfa-2-adrenomimeettien vaikutusta aivoverenkiertoon anestesian aikana ei myöskään unohdeta. Zornow et ai. ja Karlsson et ai. osoitti, että deksmedetomidiini vähentää aivoveren virtausta koirilla isofluraanin ja fluorotaanin anestesian aikana. Tämä ajatus voi olla houkutteleva, koska se auttaa suojaamaan aivoja liialliselta verenkierrosta. Äskettäin tämän olettamuksen vahvisti McPhersonin ja Traystmanin viesti, joka osoitti, että deksmedetomidiini helpottaa aivokudoksen reaktiota hypoksiaan isofluraanianestesian aikana.
Hengityselimet.
Klonidiinin masentava vaikutus hengitykseen ei ole havaittavissa, ennen kuin siihen lisätään suuria annoksia. Eisenach ilmoitti, että kun sitä annetaan laskimonsisäisesti, klonidiinilla on hypoksinen vaikutus ja se liittyy tähän verihiutaleiden aggregaation muutoksiin. Vaikka alfa-2-adrenomimeetit voivat aiheuttaa kohtalaisen hengityslamaa, klonidiinin vaikutus tässä suhteessa on huomattavasti heikompi kuin monien huumausaineiden analgeettien vaikutus. Kliinisesti käytetyissä annoksissa hengityslamaa ei voida rekisteröidä, paitsi erittäin herkät testit, esimerkiksi tutkimukset, joissa käytetään kaasuseoksen ilmanvaihtoa, jossa on korkea CO2-pitoisuus. Klonidiini ei lisää hengityselinten masennusta, joka voi olla opiaattien aiheuttama. Lisäksi inhaloitava klonidiini voi lievittää keuhkoputkien supistumista keuhkoputkia sairastavilla potilailla, ja sitä voidaan käyttää myös potilailla, joilla on uniapnea.
Endokriininen järjestelmä.
Alfa-2-adrenomimetiki lisää kasvuhormonin eritystä. Vaikka tämän ilmiön tarkkaa mekanismia ei ole vielä selvitetty, Devsea et ai. ehdotti, että alfa-2-adrenoretseptorit voivat aktivoida kasvuhormonia vapauttavan tekijän. Alfa-2-agonistit, joilla on koostumuksessaan imidatsolirakenteita, estävät steroidogeneesiä. Kuitenkin, kun käytetään keskimääräisiä terapeuttisia annoksia, tämä vaikutus ei ehkä ole erityisen tärkeä. Nämä lääkkeet vähentävät sympaattista sävyä, joten he voivat pysäyttää ns. Kirurgisen stressin. Vaikka in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä lääkkeet säätelevät katekoliamiinien tuotantoa lisämunuaisen sylissä, muut tekijät kiistävät niiden vaikutuksen. Alfa-2-agonistit voivat myös inhiboida haiman Langerhansin saarekkeiden beetasolujen tuottamaa insuliinin tuotantoa suoraan. Jälleen tämä toimenpide ei johda vakavaan hypoglykemiaan, jos lääkettä käytetään kohtalaisiin terapeuttisiin annoksiin.
Ruoansulatusjärjestelmä.
Alfa-2-agonistit inhiboivat syljen tuotantoa, mikä on hyödyllistä, kun niitä käytetään rauhoittamiseen. Alfa-2-agonistit voivat vaikuttaa suolahapon erittymiseen mahassa presynaptisten mekanismien kautta, vaikka ihmisessä ei ole merkittävää muutosta mahan ympäristön happamuudessa. Nämä lääkkeet voivat myös estää veden ja elektrolyyttien erittymisen ohutsuolen luumeniin, joten ne ovat tehokkaita vetisen ripulin hoidossa.
Virtsajärjestelmä.
Alfa-2-adrenomimeettisillä aineilla on diureettinen vaikutus, erityisesti eläimissä. Antidiureettisen hormonin (ADH) tuotannon tukahduttaminen ja glomerulaarisen suodatuksen lisääntyminen ovat tärkeimmät mekanismit tämän vaikutuksen toteuttamiseksi. Viime aikoina on ehdotettu, että nämä lääkeaineet stimuloivat eteisvärinäävän tekijän vapautumista.
Verijärjestelmä
Verihiutaleiden aggregaatio lisääntyy alfa-2-adrenomimeettisen vaikutuksen alaisena. Kliinisissä olosuhteissa tämä toiminta tasoittuu vähentämällä kiertävien katekoliamiinien pitoisuutta.
Alfa-2-adrenomimeettien käyttö anestesia- käytännössä.
Käytä rauhoittamiseen.
Koska sedatiiviset, anksiolyyttiset ja anti-halidivaikutukset ovat houkuttelevia etuja sedaatiossa, ei ole yllättävää, että näitä lääkkeitä tulisi käyttää rauhoittamiseen. Äskettäin Doak ja Duke kertoivat, että klonidiinin käyttö annoksella 5 ug oraalisesti eliminoi ketamiinin induktion hyperkineettiset vaikutukset. Alfa-2-agonistien, kuten premedikointiaineiden, toinen etu on niiden kyky tehostaa muiden lääkkeiden analgeettista vaikutusta sekä niiden kykyä vähentää muiden anestesia-aineiden tarvetta leikkauksen aikana. Tämä toiminta havaitaan aina riippumatta anestesia-aineen tyypistä riippumatta siitä, onko se suonensisäinen, inhalaation anestesia tai alueellinen esto. Esimerkiksi Ghignone et ai. raportoi, että klonidiinin premedikointi suun kautta annoksella 5 mcg / kg pienensi fentanyylin tarvetta induktioon ja intubaatioon 45% sepelvaltimon ohitusleikkauksen aikana keinotekoisen verenkierron kanssa. Samassa potilasryhmässä Flacke ja kollegat totesivat, että klonidiini vähensi sufentaniilin tarvetta 40%. Engleman et ai. osoitti, että premedikointi klonidiinilla annoksella 5 ug / kg vähentää droperidolin annosta, joka on välttämätön stabiilin hemodynamiikan ylläpitämiseksi aortan kirurgisten toimenpiteiden aikana. On myös raportoitu vähentävän tiopentalin ja propofolin annosta induktiota käytettäessä klonidiinia tai deksmedetomidiinia rauhoittamiseen. Nämä ominaisuudet mahdollistavat sen, että potilas pääsee nopeasti ulos anestesiasta. Käyttämällä herätettyä potentiaalia tekniikkaa klonidiinin ja diatsepaamin sedatiivisen vaikutuksen vapautumisen arvioimiseksi, Kumar et ai. havaittiin, että herääminen tapahtuu nopeammin klonidiinilla hoidetuilla. Lisäksi klonidiinin oraalinen käyttö 150 µg: n annoksella voi pidentää spinaalianestesiaa tetrakaiinilla.
Alpha-2-adrenomimeetit tasoittavat stressireaktioita katekolamiinimekanismien avulla. Tämä on erittäin tärkeää anestesian käytännössä. Carabine et ai. ehdotti, että sopivin sedaatioille on klonidiinin annos 200 mcg: n kohdalla, ja suuremmilla annoksilla emme saa mitään hyötyä tästä. Muut tutkijat suosittelevat suurempia annoksia. Decmedetomidiinin tehokkuutta tutkitaan aktiivisesti Suomessa. Lääkkeen laskimonsisäinen käyttö annoksina 0,3 - 0,6 µg / kg antoi premedikoitumisen optimaalisen vaikutuksen. Aantaa et ai. myös suoritti tutkimusta lääkkeen lihaksensisäisen antamisen tehokkuudesta, koska tämä tapa käyttää sitä paremmin kliinisessä ympäristössä. Ne osoittivat, että lääkkeen intramuskulaarisen annoksen ollessa annoksena 1 ug / kg esilääkitys on riittävä. Lyhyillä leikkauksilla rauhoittavan vaikutuksen kesto ylittää itse toimenpiteen keston.
Flacke et ai. raportoivat, että hemodynaamiset parametrit potilailla, jotka olivat sepelvaltimon ohitussiirron aikana AIK: lla, olivat parempia, kun taas lääkkeen annos pieneni. Ghignone et ai. samoista tuloksista samanlaisilla potilailla. Vaikka nämä hyödyt vahvistetaan esimerkillä sepelvaltimon ohitusleikkauksesta kärsivillä potilailla, tätä merkittävää etua ei havaittu potilailla, joille tehtiin interferenssia kaulavaltimoihin. Alfa-2-adrenomimeettejä on käytetty menestyksekkäästi geriatrisessa anestesiologiassa.
Viime aikoina on käytetty alfa-2-adrenomimeettejä rauhoittamiseen lasten anestesiologiassa. Vahvistettiin, että tätä tarkoitusta varten klonidiini on tehokkaampi kuin diatsepaami 4–12-vuotiailla potilailla. Lisäksi klonidiinilla hoidetuilla lapsilla hemodynamiikka oli stabiili intuboinnin aikana ilman merkittävää hypotensiota ja bradykardiaa.
Yksi tärkeimmistä haitoista, joita klonidiinin peroraalisessa käytössä on sedaatioille annoksella 300 mcg, on se, että lääke ei vaikuta vuorovesi-, hengitys- tai hiilidioksidijännitykseen umpeutumisen lopussa. Lääkeaine vaikuttaa kuitenkin vasteeseen hiilidioksidille, mikä viittaa siihen, että lääke ehkäisee hengitystä. Toisaalta Bailley et ai. osoitti, että klonidiinin oraalinen käyttö annoksena 4 - 5 mg / kg ei ole estynyt. Samanlaisia havaintoja on julkaissut Jarviss et ai. Lisäksi nämä kaksi sanomaa osoittivat, että klonidiini ei tehosta opiaattien aiheuttamaa hengityksen masennusta. Toinen laajalti tunnettu klonidiinin puutos on bradykardia ja hypotensio. Näitä komplikaatioita on kuvattu useissa raporteissa. Atropiini on valittu lääke bradykardian hoitoon, mutta klonidiinin annoksilla (yli 5 mcg / kg) atropiinin vaikutus voi tapahtua tavallista myöhemmin. Toisaalta klonidiini tehostaa efedriinin painetta.
Intraoperatiivinen käyttö.
Vaikka alfa-2-adrenomimeeteillä on rauhoittava ja analgeettinen vaikutus, niitä ei käytännössä käytetä ainoana lääkkeenä anestesiassa. Meillä on useita viestejä, joissa kuvataan niiden käyttöä toiminnan aikana. Segal et ai. tutkittiin klonidiinin parenteraalisen antamisen tehokkuutta perioperatiivisessa jaksossa. He raportoivat anestesian tarpeen vähenemisestä, hemodynamiikan suuremmasta vakaudesta, nopeammasta heräämisestä ja vähemmän tarvetta morfiinille kipulääkkeelle leikkauksen jälkeisellä jaksolla potilailla, joilla oli kirurgisia toimenpiteitä vatsaontelon alemmassa kerroksessa. Quintin raportoi samoista eduista klonidiinin kanssa, kun on kyse vatsaontelosta, lisäksi noradrenaliinin, adrenaliinin ja vasopressiinin pitoisuus potilaiden veressä leikkauksen jälkeen vähenee (klonidiinin laskimonsisäinen infuusio perioperatiivisessa jaksossa annoksella 7 µg / kg 120 min) huumeiden kipulääkkeiden vähentynyt tarve leikkauksen jälkeen.
Toinen tapa käyttää alfa-2-adrenomimeettejä on tuoda ne subarahnoidiseen tai epiduraaliseen tilaan paikallisten anestesia-aineiden tehostamiseksi. Racle et ai. raportoi, että kun klonidiinia annettiin intratekaalisesti 150 mcg: n annoksella iäkkäillä potilailla, bupivakaiinin selkärangan anestesia paranee ja pitkittyy, ja tämä menetelmä oli parempi kuin bupivakaiinin ja noradrenaliinin yhdistelmä (200 mikrog). Bonnett et ai. osoitti, että klonidiini, riippuen annoksesta, pidentää selkärangan anestesiaa tetrakaiinilla. Epiduraalisen anestesian osalta klonidiinin lisääminen lidokaiiniin lisää kivunlievityksen tehokkuutta. Toinen etu on klonidiinin suurempi hemodynaaminen stabiilisuus ja sedatiivinen vaikutus verrattuna lidokaiiniin tai lidokaiinin ja adrenaliinin yhdistelmään. Kuten epiduraalisen ja laskimonsisäisen annon yhteydessä, klonidiini vähentää huumeiden analgeettien tarvetta postoperatiivisessa vaiheessa.
Käytä leikkauksen jälkeen.
Alfa-2-agonistien voimakas analgeettinen vaikutus mahdollistaa niiden käytön postoperatiivisessa jaksossa. Tässä tapauksessa kätevin on epiduraalinen antoreitti. Klonidiinin tehokkuus tässä tapauksessa riippuu kivun intensiteetistä. Monet tekijät ovat vahvistaneet lääkkeen tehokkuuden, kun sitä käytetään ortopediassa, gynekologiassa, rintakehässä ja vatsakirurgiassa. He käyttivät erilaisia klonidiiniannoksia (keskimäärin 3 μg / kg epiduraalisesti). Vakavimmat sivuvaikutukset bolusannoksina olivat hengityselinten masennus, hypotensio ja bradykardia.
Näiden ongelmien välttämiseksi on ehdotettu erittäin pienten klonidiiniannosten (800 mcg - bolus ja sitten 20 mcg / tunti) pitkäaikaista jatkuvaa epiduraalista antamista. Tässä tapauksessa on edullista yhdistää klonidiini paikallisten nukutusaineiden ja huumeiden analgeettien kanssa, ja tämä tekniikka on erityisen keinotekoisen käytännön aikana keisarileikkauksen aikana ja sen jälkeen. Mielenkiintoista on, että jos bupivakaiini korvataan 2-klooriprokaiinilla, sen ja klonidiinin välillä havaitaan antagonismia analgeettiseen vaikutukseen nähden, sama tilanne todetaan opiaattien kanssa. Edellä mainitun lisäksi on syytä huomata, että klonidiini on tehokas yksittäisenä aineena (150 mikrogrammaa kerran epiduraalisesti) riittävän luotettavan analgesian jälkeen keisarileikkauksen jälkeen.
On myös näyttöä siitä, että klonidiini on tehokas kivun lievittämiseen lievän kirurgisen toimenpiteen jälkeen lihaksensisäisesti (2 µg / kg). Huolimatta siitä, että lääkkeen pitoisuus plasmassa on korkeampi kuin epiduraalisen antamisen yhteydessä, tällaisten sivuvaikutusten, kuten hypotensio, bradykardia ja vilunväristykset, esiintymistiheys on muuttumaton.
Toinen antoreitti voi olla laskimonsisäinen. Samaa tehoa kuin 150 μg klonidiinia ja 5 mg morfiinia ortopedisten interventioiden jälkeen on raportoitu. Kolekystektomian jälkeen tällaista vaikutusta ei kuitenkaan havaittu.
Kiistanalainen on klonidiinin käyttö sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla, koska hapen kulutusta ja hengityslamaa voidaan vähentää.
Muut käyttötarkoitukset.
Koska alfa-2-agonisteilla on voimakas analgeettinen vaikutus, niiden käyttö on perusteltua paitsi leikkauksen jälkeisenä aikana. Klonidiinin epiduraalinen käyttö annoksena 100-900 µg on tehokas potilailla, joilla on neuropaattinen kipu. Epiduraalinen klonidiini voi myös olla tehokas hoidettaessa potilaita, joilla on tulenkestävä refleksinen sympaattinen dystrofia. Hyperalgesiaa tällaisilla potilailla voidaan myös poistaa, kun käytetään klonidiinin transdermaalisia muotoja. Nämä muodot ovat myös hyviä kivun lievittämiseen diabeettisessa neuropatiassa. Todennäköisesti vaikutuksen toteutus tapahtuu tässä perifeerisen periaatteen mukaisesti.
Raportit, joiden mukaan klonidiinin intratekaalinen anto yhdessä morfiinin tai hydromorfonin kanssa on erinomainen vaihtoehto kivun hoitoon terminaalisten syöpäpotilaiden kohdalla, ovat melko anekdotisia. Yhdessä raportissa viitataan klonidiinin onnistuneeseen intratekaaliseen käyttöön morfiinitoleranssin kehittymisessä. Se ansaitsee varmasti huomiota, koska se auttaa tällaisia potilaita.
tulokset
Tässä katsauksessa yritimme tarjota opiskelijoille ja ammattilaisille työaineistoa uuden anestesia-aineen - alfa-2-adrenomimeettien - toiminnan, fysiologian ja farmakologian suhteen. Nyt niiden edut ovat tulleet entistä selvemmiksi, koska tämän luokan super-selektiiviset lääkkeet on syntetisoitu. Viimeaikaiset vallankumoukselliset löydöt molekyylibiologian alalla ovat antaneet meille mahdollisuuden tunnistaa reseptorin alaluokat ja syntetisoida kaikkein valikoivimmat ja turvallisimmat valmisteet anestesiaan.
Lääkkeiden yleiset ominaisuudet alfa2-agonistit
Kliinisen tutkimuslaitoksen kokeellisen terapian tieteellisen tutkimuslaitoksen klinikka Blokhin RAMS: n eläinlääkäriklinikalla "Biocontrol", anestesiaeläinlääketieteellinen yhteisö - VITAR.
AI Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenko
Alfa-2-adrenoreceptoriagonisteilla (alfa2-adrenomimeetit, alfa2-agonistit) on monia vaikutuksia kehoon, joista merkittävimmät ovat sedaatio ja analgesia. Yksi alpha-2-agonistiryhmän ensimmäisistä lääkkeistä on klonidiini, jota tähän asti on käytetty inhimillisessä lääkkeessä verenpainelääkkeenä. Xylazine hypotensiivisenä aineena ei juurtunut humaaniin lääkkeisiin, mikä johtui voimakkaista rauhoittavista ominaisuuksista, mutta näiden ominaisuuksien vuoksi siitä tuli hyvin suosittu eläinlääketieteessä. Sitten 1960-luvun lopulla. sen vaikutusmekanismi oli tuntematon, myöhemmin havaittiin, että se on alfa2-adrenoretseptorien spesifinen agonisti. Hieman myöhemmin lääkärit kiinnittivät huomiota alfa2-agonistien uusiin ominaisuuksiin ja alkoivat aktiivisesti tutkia näitä lääkkeitä ihmisissä. Lääketieteellisessä anestesiologiassa vain yksi tämän ryhmän lääke, deksmedetomidiini, on tällä hetkellä sallittua käyttää, mutta useat alfa2-agonistiryhmän lääkkeet ovat löytäneet laajan sovelluksen eläinlääketieteessä. Ksylatsiinin lisäksi eläinlääketieteessä käytetään alfa-2-agonisteja, kuten detomidiinia, medetomidiiniä, deksmedetomidiinia ja romifidiiniä. Medetomidiini on kahden isomeerin, levomedetomidiinin ja deksmedetomidiinin seos, joista vain toinen on aktiivinen alfa2-adrenoretseptoreita vastaan. Medetomidiinia ja deksmedetomidiinia pidetään lupaavimpina lääkkeinä, ja niitä tutkitaan aktiivisimmin tällä hetkellä.
Alfa2-adrenoagonistien pääasialliset vaikutukset ovat anksiolyysi, sedaatio, sympatolyysia ja analgeesia. Alfa-2-agonistit eivät ole anestesia-aineita sanan kirjaimessa merkityksessä ja niillä on rajoitettu käyttö mono-komponenttina anestesiaan ja analgesiaan, mutta niiden käyttö yhdessä muiden rauhoittavien aineiden, kipulääkkeiden ja nukutusaineiden kanssa parantaa joissakin tapauksissa anestesian laatua ja vähentää merkittävästi jälkimmäisen tarvetta. Alfa-2-adrenoretseptoria sijaitsevat kehon eri osissa sekä keskushermostossa että sen ulkopuolella. Ne voivat sijaita presynaptisesti ja postsynaptisesti, myös synaptiliset alfa-2-adrenoretseptorit ovat tunnettuja. Alfa2-adrenoretseptorien luonnollinen ligandi on norepinefriini. Anksiolyysi ja sedaatio liittyvät pääasiassa aivorungon sinisen pisteen (locus coeruleus) postsynaptisten alfa2-adrenoreceptorien stimulointiin (Lemke, 2004). Analgeettinen vaikutus välittyy pääasiassa selkäydin selkäkuulojen presynaptisten noradrenergisten alfa2-reseptorien aktivoinnilla. Medullaarisen vasomotorisen keskuksen alfa2-adrenoreceptorien aktivoituminen johtaa noradrenaliinin vapautumisen vähenemiseen ja keskeisen sympaattisen aktiivisuuden vähenemiseen, mikä ilmenee sykkeen pienenemisenä ja verenpaineen laskuna (Mizobe ja Maze, 1995). Eri alfa2-agonistit eroavat toisistaan pääasiassa vaikutuksen keston aikana, samoin kuin toiminnan spesifisyyden ja selektiivisyyden suhteen alfa2-adrenoreceptoreihin nähden. Siten ksylatsiinin suhteellinen spesifisyys alfa2 / alfa1-reseptoreille on 160, kun taas klonidiinin, detomidiinin ja deksmedetomidiinin spesifisyys on vastaavasti 220, 260 ja 1620 (Virtanen, 1989). Toisaalta eri eläinlajeissa on huomattavia eroja herkkyydessä eri alfa2-agonisteille. Esimerkiksi naudat ovat 10 kertaa herkempiä ksylatsiinille kuin hevosille ja koirille, mutta niillä on sama herkkyys medetomidiinin kaltaisille koirille ja lähes sama tai jopa vähemmän herkkä detomidiinille hevosiin verrattuna. Samalla siat ovat hyvin vastustuskykyisiä alfa2-agonistien vaikutukselle (Adams, 2001). On mahdollista, että erilainen reaktio eri eläinlajeissa liittyy erilaisten alfa2-adrenoretseptorien alatyyppien ilmentymisen ja toiminnan erityispiirteisiin, samoin kuin eri lääkkeiden spesifisyyteen alfa2- ja alfa1-adrenoreceptorien suhteen.
Alfa2-agonistien analgeettinen vaikutus ilmenee eniten epiduraalisen tai subarahhnoidisen antamisen yhteydessä (Sabbe et ai., 1994). Systeemisen antamisen yhteydessä alfa2-agonisteilla on myös analgeettista aktiivisuutta, mutta usein on vaikea erottaa todellista analgeesia kyvyttömyydestä reagoida tuskalliseen ärsykkeeseen.
Alfa2-agonisteilla on kaksivaiheinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään, joka on erityisen voimakas bolusinjektion jälkeen. Ensimmäiselle faasille on tunnusomaista verenpaineen tilapäinen nousu välittömästi alfa2-agonistin antamisen jälkeen verisuonten supistumisen ja perifeerisen verisuoniresistenssin lisääntymisen seurauksena, joka liittyy verisuonten sileiden lihassolujen postsynaptisten alfa2-adrenoreceptorien aktivoitumiseen. Lisääntynyt verenpaine puolestaan lisää baroretseptorien aktiivisuutta, mikä aiheuttaa refleksistä emättimen bradykardiaa. Lisäksi, kun lääke kulkee BBB: n läpi ja keskusvaikutukset kehittyvät, verenpaineen asteittaista vähenemistä havaitaan, vaikka perifeerinen verisuoniresistenssi on edelleen koholla (Pypendop ja Verstegen, 1998; Kuusela et ai., 2000); bradykardia säilyy samanaikaisesti, jota pidetään sympatolyysin seurauksena. Mielenkiintoista on, että koska medetomidiinin annos nousee 1 ug / kg - 5 ug / kg, bradykardia tulee voimakkaammaksi ja lisääntyvillä annoksilla 5 ug / kg - 20 ug / kg, syke pysyy lähes ennallaan (Pypendop ja Verstegen, 1998). Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että vaikutuksen alkaessa alfa2-agonistien keskeiset vaikutukset voivat vaikuttaa bradykardian kehittymiseen (Hankavaara, 2009).
Sydämen ulostulo alfa2-agonistien toiminnan aikana pienenee supistumiskyvyn ja hitaamman sykkeen vuoksi. Yhdessä tutkimuksessa koirilla, kun taas kontraktiilisuus laski 10% ja sydämen rytmi laski 33%, sydämen syke laski 50% ja kun supistavuus laski 20% ja syke laski 70% 70% (Carter at al., 2010) ). Uskotaan, että alfa2-agonisteilla ei ole suoraa negatiivista inotrooppista vaikutusta sydänlihakseen, ja toisaalta sympatolyysin välityksellä supistuu supistumiskykyä ja toisaalta perifeerisen verisuoniresistenssin lisääntymistä. Kun alfa-2-agonistien pienten annosten infuusiot ilman lääkkeen sisääntuloaukkoa ennen infuusion aloittamista, kaksivaihe on vähemmän ilmeinen. Jo koirilla tapahtuneen infuusion alussa sydämen lyöntitiheys pienenee asteittain ja sydämen ulostulon lasku vähenee edelleen, kun lääkkeen pitoisuus veressä laskee edelleen. Verenpaine infuusion alussa kasvaa hieman tai pysyy muuttumattomana, minkä jälkeen se vähitellen pienenee, kun taas perifeerinen verisuoniresistenssi kasvaa edelleen ja pysyy korkeana koko infuusion ajan (Carter al., 2010). Tämä ei ole sopusoinnussa aikaisemman ehdotuksen kanssa siitä, että paineen aleneminen liittyy vasodilaatioon, joka kehittyy toisessa vaiheessa.
Lisääntynyt perifeerinen resistenssi lisää sydänlihaksen jälkikuormitusta ja voi pahentaa munuaissairautumista eläimillä, joilla on mitraaliventtiilin endokardioosi (Pascoe, 2009). Lisäksi alfa2-adrenoagonistit aiheuttavat usein atrioventrikulaarista lohkoa 1 ja 2 koirilla (Haskins et ai., 1986), ja ventrikulaarisen ekstrasystolin tapauksia on raportoitu (Moens ja Fargetton, 1990). Kissoilla Lamont et al. (2001), medetomidiini johtaa supistumiseen ja sydämen ulostuloon, ja samalla lisää perifeeristä verisuoniresistenssiä ja keskisyövän painetta; samanaikaisesti verenpaine, pH, happi ja hiilidioksidijännitys eivät muutu. Samojen tekijöiden mukaan alfa2-agonistien käyttö voi vaikuttaa positiivisesti eläimiin, joilla on hypertrofinen kardiomyopatia ja vasemman kammion ulosvirtausreitin tukkeutuminen (Lamont et ai., 2002).
Alfa2-agonistit voivat aiheuttaa hengityslamaa, jonka aste vaihtelee suuresti ja riippuu sekä lääkkeen annoksesta että muiden lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä. Joissakin tapauksissa hypoventilaatio voi tulla selväksi. Koirilla medetomidiinin tai deksmedetomidiinin bolusinjektiona laskimoon voidaan havaita lyhytaikaista apneaa ja lievää syanoosia, jota ei yleensä liity vakava hypoksemia (Kuusela et al., 2000). Ketamiinin lisääminen esikäsiteltyihin ksylatsiinikoiriin voi johtaa vakavaan hypoventilaatioon ja valtimon pH: n vähenemiseen hengityselinten hapettumisen läsnä ollessa (Haskins et ai., 1986). Alfa2-agonistien käytön taustalla oleva hypoksemia on lampaiden usein esiintyvä komplikaatio, ja se on erityisen selvä, kun lääkkeen nopea annostelu suonensisäisesti; Myös tässä eläinlajissa ei ole harvinaisia keuhkopöhön tapauksia, joissa käytetään alfa2-agonisteja (Kästner, 2006).
Haskins et ai. (1989), muiden alfa-2-agonistien vaikutusten joukossa, havaitaan kuolleen tilan väheneminen, keuhkovastuksen väheneminen ja vuorovesi-määrän kasvu; liikenne on kuitenkin noin2 näiden tekijöiden mukaan kudoksiin vähenee. Benson et ai. (1985), analysoimalla syyt selittämätön kuolema koirien jälkeen anestesian perustuva ksylatsiini ja ketamiini viittaavat siihen, että kudoksen perfuusion väheneminen on kohtalokas muutos.
Muita alfa-2-adrenoagonistien sivuvaikutuksia ovat: hyperglykemia, hypotermia, oksentelu, polyuria, ruoansulatuskanavan pienentynyt moottori- ja eritysfunktio, alentunut syljeneritys, vähentynyt silmänpaine, mydriaasi, lisääntynyt verihiutaleiden aggregaatio, vähentynyt steroidihormonisynteesi. Hyperglykemia on seurausta haiman Langerhagans-saarten beetasolujen välisen insuliinintuotannon suorasta estämisestä, sen aste riippuu annoksesta. Polyuria liittyy antidiureettisen hormonin tuotannon estoon ja glomerulaarisen suodatuksen lisääntymiseen (Adams 1). Pascoen (2009) mukaan tämä vaikutus voi vaikuttaa negatiivisesti hypovolemisiin eläimiin, mutta tästä ei ole vielä riittävästi tietoa. Oksentelu on koirilla ja etenkin kissoilla usein esiintyvä komplikaatio, jota yleensä havaitaan alfa2-agonistin intramuskulaarisen antamisen jälkeen (Vainio, 1989; Haskins et ai., 1986;). Koirilla usean tunnin kuluttua ksylatsiinin käytön jälkeen mahalaukun akuutti laajentuminen voi kehittyä, jotkut rodut ovat erityisen alttiita tälle, kuten basset, Great Dane ja Setters. Lisääntynyt kaasujen kertyminen mahassa ja suolistossa saattaa häiritä eri diagnostisten tutkimusten tulosten tulkintaa (Adams, 2001).
Alfa-2-adrenoagonisteja käytetään sekä itsenäisinä lääkkeinä sedaatioille ja kipua lieventäville aineille, että yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, jotka antavat rauhoittumista, induktiota ja / tai anestesian ylläpitoa. Systeemisessä käytössä lääkkeitä annetaan laskimoon boluksena tai pysyvänä infuusiona. Alfa2-agonistien pysyvää iv-infuusiota hyvin pieninä annoksina voidaan käyttää pitkäaikaisen sedationin, analgesian ja anksiolyyttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Kissoilla medetomidiinin yksi intramuskulaarinen injektio annoksena 80 mcg / kg tai deksmedetomidiini 40 mcg / kg mahdollistaa minimaalisesti invasiiviset menetelmät, kuten röntgensäteily, sädehoito, paiseen dissektio, hoito jne.; sama tutkimus osoitti, että kun mono-tilassa käytetään suuria annoksia, alfa2-agonistit eivät sovellu invasiivisempiin manipulaatioihin, kuten kastraatioon, laryngoskopiaan tai jopa hampaiden harjaukseen (Granholm, 2006). Kuo et ai. (2004) osoitti, että butorfanolin tai hydromorfonin lisääminen medetomidiiniin sallii analgeesitason ja sedationin tason kasvun lisäämättä sivuvaikutuksia koirien sydän- ja verisuonijärjestelmään. Merkittävää sedationin lisääntymistä suhteellisen pienillä muutoksilla sydän- ja verisuonijärjestelmässä osoitettiin myös silloin, kun sitä käytettiin samanaikaisesti pienin annoksin medetomidiinia (1 μg / kg) butorfanolilla (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Erittäin pieniä annoksia erittäin selektiivisiä alfa2-agonisteja voidaan käyttää leikkauksen jälkeiseen kivunlievitykseen yhdessä opioidien kanssa sekä lievittämään kiihotusta ja dysfiaa koirilla ja kissoilla (Lemke, 2004). Isofluraanin alveolaarisen minimipitoisuuden pieneneminen 18% ja 59% osoitettiin deksmedetomidiinin infuusiona annoksina 0,5 µg / kg / h ja 3 µg / kg / h (Pascoe et al., 2006). Isofluraanin anestesian aikana koirilla, joilla on deksmedetomidiini-infuusio, deksmedetomidiinin kardiorespiratoriset vaikutukset ovat vähemmän ilmeisiä kuin anestesiassa propofolilla (Lin, 2008). Alfa2-agonistista anestesiaa ketamiinille on tunnusomaista nopea ja yleensä hiljainen induktio, hyvä lihasrelaksaatio ja analgesia, joka mahdollistaa erittäin invasiiviset manipulaatiot. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ketamiini osittain vertaa bradykardiaa ja EKG-muutoksia, jotka johtuvat alfa2-agonistien vaikutuksesta koirilla (Haskins et ai., 1986; Moens ja Fargetton (1990), vähentää oksentamisen todennäköisyyttä annettaessa alfa2-adrenoagonisteja annoksesta riippuvaisille kissat (Verstegen et ai., 1990) Samassa tutkimuksessa vahvistettiin aikaisemmat tiedot lisääntyneestä hengityselinten vajaatoiminnasta, jolloin ketamiinin annos kasvoi alfa-2-agonistien taustalla.
Kun alfa2-agonistien epiduraalinen ja subarahnoidihoito kehittää analgesiaa, jota välittää selkäytimen selkäranvoissa olevien presynaptisten ja postsynaptisten alfa2-adrenergisten reseptorien aktivointi. Campagnol et ai. (2007), deksmedetomidiinin epiduraalinen antaminen koirille antaa lisää kipua lievittävää vaikutusta, mikä johtaa isofluraanin alveolaarisen minimipitoisuuden pienenemiseen. Rector et ai. (1997) osoitti, että ksylatsiinin epiduraalinen antaminen koirille vähentää vähemmän vastetta somaattiseen kivun stimulaatioon kuin vaste visceraaliseen stimulaatioon. Kuitenkin usein alfa2-agonistien epiduraalisella antamisella havaitaan samat negatiiviset sydän- ja hengityselimet kuin systeemisen antamisen yhteydessä. Vesal et ai. (1996) osoitti, että koirilla leikkauksen jälkeinen analgesia medetomidiinin epiduraalisen antamisen jälkeen on verrattavissa oksymorfonin epiduraalisen antamisen jälkeen, mutta siihen liittyy bradykardia, joissakin eläimissä havaitaan 2. asteen atrioventrikulaarinen salpa. Toisessa koirakokeessa medetomidiinin lisääminen morfiiniin paransi vain hieman epiduraalisen kipulääkkeen laatua polvinivelen toimintojen jälkeen verrattuna pelkkään morfiiniin (Pacharinsak, 2003). Siten alfa2-agonistien sijaintia lääkkeinä epiduraalista / subarahhnoidista anestesiaa / analgesiaa varten ei ole vielä määritetty.
Eri alfa2-agonistien vaikutuksen kesto vaihtelee, mutta kaikilla niillä on melko pitkäaikainen vaikutus. Alfa2-agonistien vaikutus voidaan kuitenkin pysäyttää ottamalla käyttöön spesifisiä alfa2-adrenoretseptoriantagonisteja, kuten atipametsolia ja yoimbiinia, jotka johtavat sydämen ja hengitysteiden vaikutusten nopeaan kääntymiseen, mutta ne myös eliminoivat sedaation ja analgesian. Johimbiini on vähemmän selektiivinen ja vähemmän spesifinen alfa2-antagonisti ja sen käyttö aiheuttaa usein sekoitusta, joten valikoivamman ja erittäin spesifisen atipametsolin käyttöä pidetään parempana (Lammintausta, 1991). On mahdollista, että uuden sukupolven alfa2-antagonistit näkyvät pian kliinisessä käytännössä, eivät läpäise BBB: n läpi ja joilla on vain perifeerinen vaikutus. Äskettäinen tutkimus osoitti, että nämä lääkkeet voivat vähentää deksmedetomidiinin negatiivisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään vaikuttamatta merkittävästi sedaation tasoon (Honkavaara ym., 2009).
Alfa-2-adrenoagonistiryhmään kuuluvien lääkkeiden ohjeiden mukaan niiden käyttö eläimissä, joilla on sydän- ja verisuonijärjestelmä, on vasta-aiheinen. Tämä ei kuitenkaan ole sopusoinnussa sen kanssa, että humaanissa lääkkeissä näitä lääkkeitä tutkittiin erityisesti sydänpotilaille. Ihmiset tutkivat aktiivisesti kolmea lääkettä - klonidiinia, mivatserolia ja deksmedetomidiinia. Painopiste oli alfa2-agonistien kardioprotektiivisilla ominaisuuksilla. Näin ollen useat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat, jotka saivat klonidiinia preoperatiivisessa jaksossa, joutuivat vähemmän sydänlihaksen iskemiaan. Toinen tutkimus, jossa potilaat jatkoivat lääkkeen saamista leikkauksen aikana ja usean päivän ajan, 30 päivän ja 2 vuoden eloonjäämisaste klonidiiniryhmässä olivat suuremmat kuin lumelääkkeellä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että mevaserolin perioperatiivinen infuusio sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla ei ainoastaan vähennä sydänlihaksen iskemiaa, vaan myös vähentää komplikaatioiden määrää ja parantaa tulosta leikkauksen jälkeen. Deksmedetomidiinin infuusio leikkauksen aikana auttaa välttämään takykardian jaksoja ja lisää verenpainetta, mutta tämä yleensä lisää infuusion määrää ja vazopressorovin määrää (Fleisher, 2009). Alfa2-agonistien toiminnan epäselvyyden vuoksi uskotaan, että niitä ei pitäisi käyttää (tai käyttää varoen) eläimillä, joilla on vakavia systeemisiä sairauksia. On mahdollista, että uusien tieteellisten tietojen myötä tämä kanta tarkistetaan.
Suositukset
1. Adams H.R. Eläinlääketieteellinen farmakologia ja lääkkeet. 8. painos. Blackwell Publishing Professional, s.313-424, 2001
2. Benson G. J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Guaifenesiinin, ketamiinin ja ksylatsiinin laskimonsisäisen infuusion aiheuttamat kardiovaskulaariset vaikutukset koirille. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9. syyskuuta 1985
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et ai. Deksmedetomidiinin epiduraalisen antamisen vaikutukset isofluraanin minimipitoisuuteen koirilla. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.
4. Carter J.E., Campbell, N. B., Posner, L.P., Swanson C. Medetomidiinin jatkuvien nopeuksien infuusioiden hemodynamiikan vaikutukset koirassa. Vet Anaest Analg, Vol 37, Issue 3, s.197–206, toukokuu 2010
5. Fleisher L.A. Anestesiologian näyttöön perustuva käytäntö, 2. painos. Elsevier Health Sciences, s. 240–243, 2009
6. GirardN.M., Leece E.A, Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. Pieniannoksisen medetomidiinin ja butorfanolin vaikutukset yksinään ja yhdistelmänä. Vet Anaest Analg, Vol. 37, numero 1, s. 1-6, tammikuu 2010
7. Granholm M., McKusick B. C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Deksmedetomidiinin tai medetomidiinin arviointi nautaeläimillä ja niiden kääntyminen atipametsolin kanssa. Vet Anaest Analg, Voi 33, 214 - 223, 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Kardiovaskulaariset vaikutukset ksylatsiinin epiduraalisen injektion jälkeen isofluraani-anestesoiduilla koirilla. Vet Surg. 24 (3): 283-9, toukokuu-kesäkuu 1995
9. Hammond R.A., G.C.W. Englannissa. Medetomidiinin premediktion vaikutus propofolin induktioon ja infuusioanestesiaan koiralla. Vet Anaest Analg, Voi 21, numero 1, s. 24–28, heinäkuu 1994
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Ksylatsiini ja ksylatsiini-ketamiini koirilla. Am J Vet Res, Voi 47, No. 3, maaliskuu 1986
11. Honkavaara J. M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A, Vainio O.M. L-659,066: n, a2-adrenoseptoriantagonistin perifeerisen, vaikutukset deksmedetomidiinin aiheuttamaan sedaatioon ja bradykardiaan koirilla. Vet Anaest Analg, Voi 35, 409-413, 2008
12. Kästner S.B.R.2-agonistit lampaissa: tarkistus. Vet Anaest Analg, Voi 33, 79–96, 2006
13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Medetoidiinin ja sen enantiomeerien kliiniset vaikutukset ja farmakokinetiikka koirilla. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000
14. Lammintausta R. Alfa-2-adrenergiset lääkkeet eläinlääketieteessä. Vet Anaest Analg, Vol 18, Issue Supplement s1, p. 3. – 8. Elokuuta 1991
15. Lamont L. A., Bulmer B. J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Medetomidiinihoitorokloridin kardiopulmonaalinen arviointi kissoilla. Am J Vet Res. 62, 1745 - 1749, 2001
16. Lamont L. A., Bulmer B. J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Medetomidiinin Doppler-ehokardiografiset vaikutukset dynaamiseen vasemman kammion ulosvirtausreitin tukkeutumiseen kissoilla. J Am Vet Med Assoc. 1, 221 (9): 1276-81, marraskuu 2002
17. Lemke K.A. Selektiivisten alfa-2-agonistien ja antagonistien käyttö pienissä eläimissä. Can Vet J. 45 (6): 475-480, kesäkuu 2004
18. Lin G.-Y, Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Deksmedetomidiinipitoisuus 24 tuntia propofolin tai isofluraanianestesian aikana ja sen jälkeen koirilla. Vet Anaest Analg, Voi 35, 141–153, 2008
19. Mizobe T., Maze M. a2-adrenoseptoriagonistit ja anestesia. Kansainvälinen anestesiologian klinikka: - Vol 33 - Issue 1 - ppg 81-102, Winter 1995
20. Moens Y., Fargetton X. Vertaileva tutkimus medetomidiini / ketamiini ja ksylatsiini / ketamiinianestesia koirilla. Vet Rec, 127 (joulukuu 8), 567-571, 1990
21. Pacharinsak, C., Greene, S.A., Keegan, R. D., et ai. Postoperatiivinen analgesia koirilla, jotka saavat epiduraalista morfiinia ja medetomidiinia. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003
22. Pascoe, P.J., Raekallio, M., Kuusela, E., McKusick, B., Granholm, M.D. Vet Anaest Analg, Vol. 33, numero 2, sivut 97–103, maaliskuu 2006
23. Pascoe P.J. Opioidien ja alha-2-agonistien käyttö geriatrisilla potilailla. AVA-kevätkokous, maaliskuu 2009, Helsinki
24. Pypendop B.H. ja Verstegen J.P. Medetomidiinin hemodynaamiset vaikutukset koiraan: titraustutkimuksen annos. Veterinary Surgery, 27, 612-622, 1998
25. Rektori E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Antinefysiinin arviointi isofluraanilla tapahtuneen anestesian jälkeen. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, tammikuu 1997
26. Sabbe, M.B., Penning, J.P., Ozaki, G.T., Yaksh, T.L. Alfa-2-reseptoriagonistin deksmedetomidiinin selkärangan ja systeeminen vaikutus koirilla. Antinociception ja hiilidioksidivaste. Anestesiologia. 80 (5): 1057-72, toukokuu 1994
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Medetomidiinin / ketamiinin ja ksylatsiinin / ketamiinin kliinisen ohjelman vertailu. Vet Rec 127, 424 - 426, 1990
28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Postoperatiivinen, annettu epiduraalisesti ja intramuskulaarisesti, ja medetomidiini, jota annetaan epiduraalisesti: vertaileva kliininen tutkimus. Vet Surg. 25 (4): 361 - 369, 1996
29. Virtanen R. Medetomidiinin ja sen antagonistin atipametsolin farmakologiset profiilit. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989
kesäinen:
Alfa2-adrenergiset lääkkeet, joita käytetään eläinlääketieteessä
Alfa-2-adrenergisiä agonisteja, kuten ksylatsiini, medetomidiini ja muut, käytetään laajalti eläinlääketieteessä aneksesiassa niiden anksiolyyttisten, rauhoittavien ja antinosiseptiivisten ominaisuuksien vuoksi. Niitä käytetään yksinään sedatiivisina / kipulääkkeinä, yhdistettynä muihin anestesia-aineisiin tai annettuna vakionopeuksisina infuusioina. Vaikka se on agonistien käyttö, se on vaikuttanut kielteisesti sydän- ja verisuonivaikutuksiin, joilla on lisääntynyt systeeminen verisuoniresistenssi, bradykardia, sydämen väheneminen, hyper- ja hypotensio. On osoitettu, että sitä voidaan käyttää ihmiskehossa. Esimerkiksi on paljon kysymyksiä, joita voidaan ottaa. Tässä tarkastelussa yritämme optimoida näiden lääkkeiden hyväksikäytön.